基于类器官药敏检测制定脑胶质瘤治疗策略的背景

• 临床制定策略的依据：通过肿瘤分型、分子病理学特点、原治疗方案效果及不良反应制定临床试验策略；根据基因检测报告推荐针对性临床试验
• 基因检测的局限性：肿瘤异质性强、靶向治疗药物有限、检测价格昂贵、检测结果差异大；仅约7％患者可从基因检测指导的治疗中获益
• 类器官的优势：保持亲本肿瘤遗传多样性和表型异质性，反映个体差异；可实时监测CAR - T治疗效果；构建成本低、培养周期短、成功率高和可重复
• 政策支持：国内外出台多项支持类器官技术的政策及规范，类器官模型可部分替代动物实验

脑胶质瘤类器官概述

• 定义：由患者脑胶质瘤组织体外培养形成的球状培养物，可反映亲本肿瘤多方面特征
• 构建方法：基因编辑类脑；共同培养类脑和脑胶质瘤干细胞；机械破碎并培养手术取出的脑胶质瘤组织
• 技术难点及突破：高级别构建技术成熟，低级别构建困难；降低氧含量可提高低级别制备成功率；改进冻存和复苏技术，提高复苏活性

脑胶质瘤类器官药敏检测的原理

• 异质性特点：可代表亲本肿瘤组织异质性，重现细胞组成和功能，体现原始肿瘤异质性
• 检测原理：利用类器官保留亲本肿瘤组织特征，获取肿瘤样本培养成类器官，检测其对各种抗肿瘤药物的敏感性

脑胶质瘤类器官药敏检测的效果

• 试验载体作用：作为高通量药物筛选模型、传统药物筛选试验的补充模型、药效验证模型
• 验证情况：在动物模型层面和临床水平验证了筛选敏感药物的有效性；需进行多中心、大样本临床应用队列研究

类器官药敏检测指导脑胶质瘤精准治疗的适用患者人群

• 适用患者：标准治疗失败、复发或转移、耐药的患者；罕见或难治性脑胶质瘤患者；退出其他临床试验需改变治疗方案的患者；自愿使用该技术的患者

脑胶质瘤类器官药敏检测的药物入选标准

• 可纳入药物：各级临床指南推荐药物；已获批用于其他肿瘤但未用于脑胶质瘤的抗癌药；开展脑胶质瘤适应证临床试验的药物；前沿抗癌新药物或新策略；细胞疗法；有科学或临床证据的其他抗癌药
• 选择依据：患者组织病理学和分子病理学检测结果指导候选药物选择；由专家与主治医生商议选择可能受益的药物纳入检测
• 结合组织病理学和分子病理学检测报告信息
• 参考其他病理学或药敏等相关检查或检测报告
• 采用活性代谢物处理类器官
  • 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂TSL - 1502
  • 抗癌药卡培他滨
• 考虑药物作用靶点与类器官细胞组成的适配性
  • 抑癌作用原理为抗血管和干预免疫细胞功能的待测药物
• 选择药物的优先级顺序根据证据级别确定
• 由MDT专家综合确定候选药物

脑胶质瘤类器官药敏检测的一般流程

• 签署知情同意书
• 术中采集肿瘤样本
  • 避开坏死区域和电刀切割烧焦区域
  • 尽快转移至保存液，冰上保存
• 肿瘤样本的保存及运输
  • 4 - 8℃无菌密封环境运输
• 类器官制备和培养
  • 基质胶包埋培养法
  • 悬浮震荡培养法
  • 基质胶包埋和震荡培养结合法
• 类器官鉴定与生长状态评估
  • 参考Ki67阳性率经验值并修正
• 待测候选药物的确定
  • 参考本共识第七部分
• 药敏检测
  • 分组与重复
  • 调整药物试验浓度
  • 药物处理时间24 - 96h
  • 优先单药检测，可联合用药测试
• 检测结果评价及报告
  • 判定尚无统一标准
  • 评价指标：半数抑制浓度、ATP细胞活力测定等
  • 直观方式体现结果

人工智能在类器官药敏检测中的潜在应用

• 筛选和优化类器官构建及培养方案
  • 优化培养基质和培养过程
  • 推动生物3D打印类器官
• 高效和标准化处理分析多模态跨尺度的组织病理学图像
  • 转化病理组织切片图像
  • 助力检测结果判读
• 流程化整合分析类器官相关多维组学数据
  • 应对海量数据挑战
  • 跨平台数据融合算法
• 人工智能算法提升优化类器官药敏检测流程
  • 提升效能和标准化程度
  • 虚拟筛选药物

医工交叉和工程学在类器官药敏检测中的应用

• 类器官芯片
  • 模拟在体真实状态
  • 实现原位监测和多组织相互作用
  • 评估药物代谢动力学和毒性
• 3D或4D生物打印
  • 构建均一打印体
  • 还原肿瘤微环境
  • 还原临床治疗响应情况
• 高通量阵列式包埋和切片方法
  • 破解类器官应用“低通量”难题

小结

• 类器官药敏检测为脑胶质瘤治疗提供新选择
• 面临类器官构建成功率、成本控制等挑战
• 人工智能和生物医学工程融合有望解决问题